小儿咳嗽变异性哮喘

　　儿童咳嗽变异性哮喘又称咳嗽型哮喘(Cough Type Asthma)，过去曾称为“过敏性支气管炎”或“过敏性咳嗽”或“隐匿性哮喘”。在1972年Gluser首次报道了该病并命名为变异性哮喘。咳嗽变异性哮喘是指以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现的一种特殊类型哮喘。在哮喘发病早期阶段，阵发性咳嗽为主要症状的，多发生在夜间或凌晨，常为刺激性咳嗽，常常在上呼吸道感染后、吸入刺激性气味、冷空气、接触变应原、运动或哭闹而诱发，大多数患儿往往被误诊为支气管炎、支原体感染或肺炎。GINA中明确认为咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种形式，它的病理生理改变与哮喘病一样，也是持续气道炎症反应与气道高反应性。

　　第一节 发病机理

　　目前对儿童咳嗽变异性哮喘的发病机理，大多数学者认为与典型的哮喘病的机制是一致的，是一种气道变应性炎症。仅仅是病程进展程度不同或气道炎症的严重程度不一而已。

　　一、轻微的气道炎症

　　儿童咳嗽变异性哮喘和典型哮喘病都存在着气道变应性炎症和气道高反应性，发病原因和发病机制是非常相似的，只是严重程度不一或病程进展阶段不同。诱发气道炎症的环境变应性和非变应性刺激物的质和量并不尽一致，加上机体由于遗传素质存在着较大的个体差异，从而导致了不同的机体对不同的环境刺激而产生不完全相同的反应。由于不同机体的各种病理变化程度不同，因此各个不同机体或者同一机体在不同时间、场合均会产生不同的临床表现。如果患儿发生显著气道炎症，可刺激支气管平滑肌痉挛，则表现为喘息;当哮喘病的气道炎症比较轻微或表浅时，则可不引起支气管平滑肌痉挛或轻微支气管痉挛，此时如果以支气管粘膜肿胀为主，临床上可以表现以胸闷为主，如果仅仅刺激气道粘膜表面，则临床上可仅仅表现为刺激性干咳。因此轻微的气道炎症可能是咳嗽变异性哮喘的最重要的发病机制。

　　二、神经-受体机制

　　咳嗽是气道粘膜清除外界物质或粘液、分泌物的自身保护机制。咳嗽受体包括两大类：Aδ纤维，属快调节延伸受体，主要集中在隆突，受轻微碰触或吸入粉尘的刺激发生反应;C纤维，其末梢位于咽部、支气管树和肺泡，主要对化学性刺激物，如巯甲丙脯酸、某些炎症介质(如缓激肽)等发生反应，同时也受某些机械力的刺激，C纤维所含神经肽类物质(如P物质)的释放又可以增强Aδ纤维的活化。感受器受到刺激后，通过迷走神经传入髓质咳嗽中枢，进而通过传出神经，使膈肌、肋间肌、咽产生相应的咳嗽动作。Simosson等发现引起咳嗽的反射弧与支气管收缩的反射弧之间，具有类似的组成，均由上皮粘膜下的感受器、传入神经、髓质中枢、传出神经与作用肌组成，气道反应性增高和咳嗽次数的增加均是由同一感受器受刺激所致。在哮喘发病过程中，气道平滑肌痉挛或某些致病因子可刺激气道上皮下的咳嗽反射感受器或咳嗽受体，通过迷走神经通路直接引起咳嗽，或者通过引起局部支气管收缩间接引起咳嗽反射。Mc Fadden指出咳嗽变异性哮喘主要是大气道狭窄，由于大气道咳嗽受体极丰富，故表现以咳嗽为主，而典型支气管哮喘因炎症既作用于大气道，又作用于周围气道，从而除产生咳嗽外，尚出现喘息及呼吸困难。哮喘患儿由于存在持续的气道炎症，支气管上皮表面受损，使上皮细胞间紧密结合位点下的迷走神经末梢感受器暴露并易被激惹，其兴奋阈值低于正常人，对于各种刺激的敏感性增高，故可引起顽固性的咳嗽。Koh等通过对典型哮喘患儿分别进行不同浓度的乙酰胆碱支气管激发试验，指出咳嗽变异性哮喘患儿的喘息阈值高于典型哮喘组，可能是其咳而不喘的原因之一。

　　第二节 症状、体征和实验室检查

　　由于咳嗽变异性哮喘以咳嗽为唯一症状，故临床特点缺乏特异性，误诊率非常高。因此对于慢性反复发作的咳嗽应该想到该病的可能。由于约50%-80%的咳嗽变异性哮喘儿童可发展为典型哮喘病，约10-33%的成人咳嗽变异性哮喘也可发展为典型哮喘，许多作者将咳嗽变异性哮喘视为哮喘病的前驱表现，因此咳嗽变异性哮喘的早期诊断和早期治疗对预防哮喘病是非常重要的。主要有以下临床特点：

　　(一) 发病人群：儿童发病率较高，已发现60%以上的儿童干咳与咳嗽变异性哮喘有关。在成人中，咳嗽变异性哮喘发病年龄较典型哮喘为高，约有13%患儿年龄大于50岁，中年女性较多见。

　　(二) 临床表现：咳嗽可能是儿童的唯一症状，主要为长期顽固性干咳，常常在吸入刺激性气味、冷空气、接触变应原、运动或上呼吸道感染后诱发，部分患儿没有任何诱因。多在夜间或凌晨加剧。有的患儿发作有一定的季节性，以春秋为多。患儿就诊时多已经采用止咳化痰药和抗生素治疗过一段时间，几乎没有疗效，而应用糖皮质激素、抗过敏药物、β2受体激动剂和茶碱类则可缓解。

　　(三) 过敏病史：患儿本身可有较明确的过敏性疾病史，如过敏性鼻炎、湿疹等。部分患儿可追溯到有家族过敏史。

　　(四) 体征：虽然其也可以有支气管痉挛，但多发生在末梢的细小支气管或短暂性痉挛，因此体检时听不到或很少听到哮鸣音。

　　(五) 实验室检查：

　　1.气道反应性增高，多为轻-中度增高。试验过程可诱发类似发病时的刺激性咳嗽。

　　2..肺功能损害介于正常人与典型哮喘之间。

　　3.皮肤过敏原试验可以阳性。

　　4.血清IgE水平增高。

　　5.部分患儿支气管扩张试验可呈阳性，当出现阳性反应时，提示气道存在一定的痉挛和梗阻状态。

　　6. 外周血嗜酸细胞计数增高，血清ECP水平增高。

　　第三节 诊断与鉴别诊断

　　一、诊断

　　目前尚无统一的诊断标准，根据笔者的临床经验，认为以下几条可作为诊断咳嗽变异性哮喘的参考标准：

　　(一) 咳嗽反复发作持续1个月以上，以干咳为主;常在夜间和(或)清晨发作或运动后加重，或在孩子哭闹后加重;

　　(二) 咳嗽多与接触刺激性气味、冷空气、接触变应原或运动过度有关;

　　(三) 可有过敏性鼻炎或其他过敏性疾病病史或家族史，过敏原检查呈阳性反应或IgE水平增高;

　　(四) 气道反应性增高;

　　(五) 抗生素或对症治疗2周以上无效，而对抗过敏治疗或支气管扩张剂有效;

　　(六) 排除其他慢性呼吸道疾病引起的慢性咳嗽。

　　二、辅助诊断措施

　　在遇到仅主诉为长期咳嗽(时间大于两周)的患儿时，应当考虑到咳嗽变异性哮喘的可能，在详细询问病史、认真体检、总结临床特点的基础上，结合以下方法可以确诊：

　　(一)若患儿就诊时测定的FEV1或PEFR低于正常值的70%，可令其吸入支气管扩张剂，如2%舒喘灵200μg，15分钟后复测上述指标，如FEV1和PEFR改善率≥15%，可确诊本病。

　　(二)如果患儿就诊时FEV1及PEFR≥70%正常预计值，可谨慎地进行支气管激发试验具体做法及诊断标准参见第 章。

　　(三)连续三天测定24小时内PEFR昼夜变化，是诊断这类支气管哮喘简单而有效的筛选方法，若PEFR变异率≥20%，可确诊本病。

　　虽然肺功能指标的测定是早期发现这类哮喘的有效手段，但有人研究发现昼夜咳嗽的频率与肺功能损害的程度并不相关。

　　(四)诊断性治疗：对于临床怀疑咳嗽变异性哮喘的患儿，可以试用支气管扩张剂，包括吸入或口服β2受体兴奋剂、茶碱类，如咳嗽明显减轻或消失，则支持咳嗽变异性哮喘的诊断;如疗效不显著，可改用吸入糖皮质激素或口服强的松(30～40mg/日)，多数咳嗽变异性哮喘可在一周内症状明显缓解，少数患儿需治疗两周才见效。

　　三、鉴别诊断

　　由于咳嗽是许多疾病的一种非特异性症状，临床上进行确诊时必须详细询问病史、全面查体、做胸部X线或CT、气道反应性测定、肺功能、心电图、纤维支气管镜及一些特殊检查以排除一些可以引起慢性、顽固性咳嗽的其它疾病。

　　许多疾病伴有咳嗽症状，需要与咳嗽变异性哮喘鉴别的疾病包括肺炎、毛细支气管炎、上呼吸道感染、反复呼吸道感染(recurrent　respiratory　tract　infections，RRTI)、儿童哮喘、胃食道返流诱发的咳嗽、后鼻孔滴漏综合症(PNDS)、支气管内膜结核等诱发的咳嗽等，这些疾病是慢性咳嗽常见病因，在诊断咳嗽变异性哮喘时需要仔细排除这些疾病。

　　第四节 治疗

　　虽然咳嗽变异性哮喘通常没有生命危险，但由于咳嗽变异性哮喘可以发展为典型哮喘，且本病可以严重影响儿童的睡眠、休息和学习，因此应及早诊断并积极进行治疗。

　　一旦确诊为咳嗽变异性哮喘，应停止应用抗生素或抗病毒药物，同时应注意避免过敏原的接触。特别是对小儿咳嗽变异性哮喘实施哮喘病初级预防，旨在促进和加强Th1的细胞反应。

　　咳嗽变异性哮喘治疗原则和典型哮喘一样，主要以消除下呼吸道的过敏性炎症为主，包括脱敏治疗、抗变态反应药物、以及吸入糖皮质激素进行抗炎治疗，具体治疗方案如抗变态反应药物可采用左旋西替利嗪、地氯雷他定以及肥大细胞稳定剂如Nedocromil、色甘酸钠等也可以收到良好的效果，但往往需要持续应用2月以上。吸入糖皮质激素的剂量可参考轻度持续性哮喘的治疗方案。通常需要连续吸入5-7天，在气道炎症控制后，咳嗽症状可逐渐减轻或消失。吸入糖皮质激素的时间应至少持续3个月，以免复发。如果咳嗽较重，必要时可配合应用支气管扩张剂如吸入或口服β2受体兴奋剂或/和口服茶碱类药物，可以暂时缓解咳嗽症状。

　　对于停药后又反复发作的患儿应及时查清过敏原，采取有效的预防手段，必要时给予变应原疫苗治疗。