维肌痛用药国内虚位以待，谁能拔得头筹？

　　医药网3月17日讯　纤维肌痛综合症（Fibromyalgia syndrome，FMS）是一种病因尚未明确的非关节性软组织风湿病，患者以慢性广泛性肌肉骨骼疼痛僵硬为特征，并伴有疲劳、焦虑、睡眠障碍、肠道应激综合症等症状。

 

　　该病因临床表现复杂，且各国学者对其认识不足，直到1990年美国风湿病学会（ACR）才将该病统一命名“Fibromyalgia syndrome”，并提出统一的诊治标准，且被国际上广泛接受。ACR分类标准将FMS定义为弥漫性的慢性疼痛持续3个月以上，累及身体两侧及腰上下部，18个特殊压痛点中大于11个压痛点有增强。阿诺尔德曾强调，目前诊断FMS患者的平均延误时间为5～7年，不能获得及时正确的诊断不仅给患者带来了持续性的痛苦及精神压力，且使医疗费用显著增加。

 

 

 

　　依据1990年ACR有关FMS诊断分类标准，美国约有300万～600万FMS患者，发生率约占总人口的2%，男女患病率分别为0.5%和3.4%。FMS多见于20～70岁人群，患病率随年龄增加而升高。在风湿病中，FMS所占比例高达15.17%，仅次于骨性关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA），排名第3位。

 

　　目前我国对FMS的认知程度较低。一项来自北京大学人民对目前我国风湿病专科医生对FMS认知情况的调查结果显示：仅约1/3的医生知道1990年ACR制定的FMS诊断，其他如治疗、发病机理等方面的知晓率更低；我国风湿科医生对FMS的认知程度显著低于英国及东南亚国家。尽管我国目前尚无确切的FMS流行病学统计资料，但基于我国人口基数庞大，预计我国FMS患病率并不低。

 

 

　　近年来，人们对FMS的认识已经获得突破性进展。越来越多的证据显示FMS的发病与CNS对感觉信号的神经化学处理过程异常相关，但FMS仍是迄今为止最难诊治的慢性疼痛性。FMS一经确诊，对患者进行宣教极为重要，给患者以安慰和解释，使其理解FMS这一疾病情况，无任何内脏器官受损，可获得有效治疗，不会严重恶化或致命。尽管通过认知行为治疗、水浴疗法、功能锻炼、、按摩、低中频电疗和局部痛点封闭等非药物治疗手段FMS患者可获得疼痛缓解，但目前仍以药物治疗为主。

 

 

　　目前临床中可用于治疗FMS的药物有抗抑郁药如阿米替林、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、盐酸度洛西汀和盐酸米那普仑和吗氯贝胺等；肌松类药物如环苯扎林；抗癫痫药物如普瑞巴林；镇痛药如曲马多；抗帕金森病药物如盐酸普拉克索；镇静药如唑吡坦和佐匹克隆；止吐药如托烷司琼等。

 

　　然而，在上述可用于治疗FMS的药物中，仅普瑞巴林、盐酸度洛西汀和盐酸米那普仑获得美国FDA批准用于治疗FMS。其中，普瑞巴林是FDA批准的首个FMS治疗药物。

 

 

 

　　普瑞巴林（Pregabalin）由美国辉瑞开发，于2004年12月获得美国FDA批准上市，商品名“Lyrica”（乐瑞卡）。获批剂型有胶囊和口服液。其中，胶囊的规格有25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg和300mg，口服液的规格为20mg/ml。在美国，普瑞巴林已获批的适应症有带状疱疹后神经痛（PHN）、糖尿病外周神经痛（DPN）、纤维肌痛综合症（FMS）、脊髓损伤引起的神经病理性痛，以及成人患者部分性癫痫发作的辅助治疗。其中，用于治疗FMS的给药剂量为300mg/天，最大给药剂量为450mg/天，分2次服用。此外，欧洲EMA于2006年3月还批准普瑞巴林用于治疗广泛性焦虑（GAD）。

 

　　普瑞巴林是一种γ-氨基丁酸类似物，其最初设计是用于治疗部分性癫痫的发作，因在随后的临床研究中逐渐发现其对神经病理性疼痛和其他中枢神经系统疾病也有治疗作用而被开发用于治疗与疼痛相关的疾病。临床前研究结果显示，普瑞巴林通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ蛋白，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，进而有效控制神经性疼痛。临床研究结果表明，日给药剂量为300～450mg的普瑞巴林可有效治疗FMS，减轻疼痛，改善睡眠，缓解疲劳，提高生活质量，且耐受性良好。

 

　　CFDA已于2010年7月批准辉瑞的普瑞巴林胶囊进口中国，规格有25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg和300mg，获批适应症为带状疱疹后疼痛。此外，CFDA还于2013年6月批准了重庆赛维药业有限公司生产的普瑞巴林胶囊（商品名：莱瑞克），规格有25mg、75mg和100mg，适应症为成人部分性癫痫发作。目前，重庆赛维的普瑞巴林胶囊为全国独家品种。尽管国内已有两种不同品牌的普瑞巴林问世，但无论是原研公司辉瑞还是仿制药公司重庆赛维的普瑞巴林胶囊目前均未获准用于治疗纤维肌痛。值得一提的是，辉瑞目前已在中国开展普瑞巴林用于治疗FMS和DPN的临床试验，试验登记号分别为CTR20132965和CTR20132973。可见，在中国普瑞巴林获批治疗FMS指日可待。

 

　　鉴于优越的临床疗效，2007年普瑞巴林被美国《时代》周刊评为“2007年十大医学进步”之一。普瑞巴林的问世开创了医学界治疗FMS的先河。随着适应症的扩大以及医学界对其的深入了解，普瑞巴林已经成为全球最畅销的药物之一。来自IMS的数据显示，2014年普瑞巴林全球销售额为51亿美元，同比增加12%。仅美国其销售额竟已高达29.85亿美元，占据全球过半的市场份额。

 

 

　　该药由美国礼来开发，于2004年8月获得美国FDA批准上市，商品名为Cymbalta（欣百达）。获批剂型为肠溶胶囊，规格有20mg、30mg和60mg。在美国，盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）最初获批的适应症为重度抑郁（MDD），随后又获批用于治疗GAD、DPN、FMS和慢性肌肉骨骼疼痛。盐酸度洛西汀是美国FDA批准的第2个用于治疗FMS的药物，获批时间为2008年6月。盐酸度洛西汀用于治疗FMS的起始剂量为30mg/天，目标剂量为60mg/天，每天服用一次。

 

　　盐酸度洛西汀是一种5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取双重抑制剂，其通过抑制脑干内下行抑制通路5-HT和NE的再吸收而发挥镇痛作用，类似于阿米替林。临床研究结果显示，盐酸度洛西汀可明显减少FMS患者压痛点数目，压痛点痛阈平均值增高，临床综合影响改变量表评分（CGIIS）明显改善。

 

　　CFDA已于2009年10月首次批准礼来的盐酸度洛西汀肠溶胶囊进口中国，规格有30mg和60mg，目前盐酸度洛西汀在中国获批的适应症有抑郁症和广泛性焦虑障碍。盐酸度洛西汀目前已国产化，但目前所获批适应症均为抑郁症。可见，CFDA目前尚未批准盐酸度洛西汀用于治疗FMS。

 

　　来自IMS的数据显示，2013年盐酸度洛西汀全球销售额达52亿美元的峰值。然而受专利悬崖的影响，2014年其全球销售额呈下滑趋势。与全球市场不同的是，国内盐酸度洛西汀市场表现不俗，2014年欣百达在中国的销售额达3.6亿元。

 

 

　　盐酸米那普仑（Milnacipran Hydrochloride）最早由法国皮尔法伯制药公司（Pierre Fabre Medicament）开发，于1997年在法国上市，临床上用于治疗抑郁症。随后，皮尔法伯制药公司将盐酸米那普仑转给Cypress公司，2009年1月盐酸米那普仑获得美国FDA批准用于治疗FMS，商品名为“Savella”。获批剂型为片剂，规格有12.5mg、25mg、50mg和100mg。盐酸米那普仑治疗FMS时的初始剂量为12.5mg/天，7日后达100mg/天，肾功能不全的患者需进行剂量调整。盐酸米那普仑是美国FDA批准的第3个用于治疗FMS的药物。

 

　　盐酸米那普仑为选择性5-HT和NE再摄取抑制剂。该药通过对5-HT和NE再摄取的双重抑制来改善纤维肌痛症状。临床研究结果显示，与安慰剂相比，100mg/天或200mg/天的盐酸米那普仑可显著改善FMS患者的疼痛、患者整体评价与生理功能。

 

　　CFDA已于2010年5月批准上海现代制药股份有限公司生产的25mg米那普仑片，临床上用于治疗抑郁症。目前，上海现代制药的盐酸米那普仑为我国独家品种。据悉，法国皮尔法伯制药公司已于2008年12月向CFDA提出有关本品的进口注册申请，并已于2011年5月获得临床批文，但目前未见原研公司在中国有关本品的临床试验详细情况。总之，盐酸米那普仑在中国目前尚未获批用于治疗FMS。

 

　　值得一提的是，上海现代制药已于2015年2月以3.4类向CFDA提出盐酸米那普仑片的注册申请（受理号：CXHL1401622和CXHL1401623），以此推测，上海现代制药此次注册申请的适应症为纤维肌痛。

 

 

　　美国FDA迄今仅批准普瑞巴林、盐酸度洛西汀和盐酸米那普仑用于治疗FMS。尽管这3个药物均已获得CFDA批准上市，但目前尚无一个药物获批用于治疗FMS。不过可喜的是，辉瑞目前已在中国开展普瑞巴林用于治疗FMS的临床试验，辉瑞的这一举动有望为我国FMS患者提供临床用药依据，同时也有利于提高国内医生对FMS的认知程度。