失眠用药未满足的临床需求在哪？哪些药是研发

　　医药网3月22日讯　2016年3月21日是第十六个世界睡眠日，主题是“美好睡眠 放飞梦想”。WHO针对14个国家的流行病学调查结果显示，全球睡眠障碍的发生率高达27%，中国的情况更为严重。睡眠障碍不仅严重影响生活质量，还是多种疾病的重要发病因素。根据目前的临床治疗方案，哪些是未满足的临床需求？哪些药物成为研发热点？

 

　　相对全球而言，在高度转型期的中国，睡眠障碍的发生率无疑更为严重。根据中国睡眠研究会的统计数据，中国睡眠障碍的发生率高达38.2%。对于中老年人群和中青年脑力工作者而言，睡眠障碍是影响生活质量的重要因素，并且会极大程度地影响多种疾病。睡眠障碍者发生、糖尿病、中风等疾病的概率显著高于睡眠正常者，比如美国的一项研究就显示睡眠障碍患者心脏病发病率较正常人群高48%。

 

 

　　大众人群普遍会将睡眠障碍等同于失眠，而实际上，睡眠障碍是一系列睡眠相关疾病的总称。根据睡眠障碍国际分类（ICSD），除了失眠障碍，睡眠障碍还包括5类疾病：睡眠相关呼吸障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）、过度嗜睡（如发作性睡病）、昼夜节律睡眠觉醒障碍（如盲人睡眠觉醒节律障碍）、异态睡眠（如梦魇障碍）和睡眠相关障碍（如不宁腿综合征）。

 

　　不过，从影响范围来看，失眠依然是影响范围最大的睡眠障碍问题。

 

 

　　失眠分为原发性失眠和继发性失眠，药物治疗有的针对睡眠，有的则是对原发性疾病的控制。因此，治疗失眠的药物实际非常广泛。为了便于分析，我们可将失眠药物分为特异性失眠药物和非特异性失眠药物。

 

　　非特异性失眠药物指那些用于治疗其他疾病并能改善睡眠的药物，包括抗抑郁药（如曲唑酮、米氮平和阿戈美拉汀）、抗精神病药物（如奥氮平、利培酮、和氨磺必利）、非选择性H1受体拮抗剂（如氯苯那敏、赛庚啶和苯海拉明）。

 

　　而特异性失眠药物目前主要包括苯二氮?类药物、非苯二氮?类药物、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、哌唑嗪和多塞平。

 

　　水合氯醛和巴比妥类药物等早期用于失眠的药物，由于安全性问题已基本被取代。目前临床用于失眠的首选药物依然是针对GABA-A受体的苯二氮?类药物和非苯二氮?类药物。

 

　　苯二氮?类药物治疗指数高，在助眠的同时具有镇静和抗焦虑作用，但长期使用极易出现耐药性及躯体和心理依赖性，使用多控制在4周以内，常用药物包括阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等。

 

　　相较于苯二氮?类药物，非苯二氮?类药物不易出现成瘾性和依赖性，使用更为安全，且半衰期一般不长，不会出现次日残留效应，故该类药物已成为大多数失眠的一线用药，常用药物包括唑吡坦、佐匹克隆和右佐匹克隆。

 

　　褪黑素受体激动剂和食欲素受体拮抗剂目前各自仅有一个品种获批，分别是Ramelteon和Suvorexant。目前，这两个品种都还没有进入中国，在西方失眠药物中也都尚未成为一线用药。

 

　　哌唑嗪是选择性a1受体拮抗剂，该药首先被开发用于高血压的治疗，不过研究发现1～12mg的较低剂量哌唑嗪也可用于失眠治疗。由于对血压有影响，故哌唑嗪特别适用于高血压伴失眠。此外，哌唑嗪是创伤后应激障碍导致的睡眠障碍以及梦魇障碍的理想药物。

 

　　多塞平是选择性H1受体拮抗剂，该药最先被开发用于抑郁。不过，与治疗抑郁需要75～300mg不同，该药3～6mg剂量可有效治疗失眠。针对失眠的小剂量多塞平片剂Silenor于2010年获得FDA的批准。有报道称，该药的安全性非常显著，部分国家可作为药物销售。此外，该药有轻度抗抑郁作用，因而也非常适用于抑郁伴随早醒的睡眠障碍。不过，医生和患者对三环类抗抑郁药始终存在一定担忧，影响了该药的进一步推广，尽管多塞平小剂量制剂的剂量尚不及抑郁制剂的1/10。

 

 

　　尽管陆续有新的助眠药物进入市场，但短期内非苯二氮?类药物依然处于领导地位。其中，唑吡坦作为短效失眠用药是入睡困难的首选药物，新的右佐匹克隆同样增长迅速。

 

　　在唑吡坦和右佐匹克隆高速增长的助推下，国内失眠药物增速较快，根据PDB数据，2015年前三季度，样本失眠药物销售额为6798万元，同比增长21.28%，增速远高于行业平均水平。

 

　　唑吡坦是临床最常用的治疗入睡困难的药物。该药的半衰期为2.5h，维持时间较短，但Tmax仅有1.5个小时，起效较快，对于入睡困难有较好的作用。根据PDB数据库，2015年前三季度，唑吡坦样本医院销售额为3020万元，同比增长18%。在唑吡坦销售贡献中，原研药赛诺菲的思诺思占据超过95%的份额，国内品种份额非常有限。

 

　　除了唑吡坦，扎来普隆也是针对入睡困难的非苯二氮?类药物，该药的半衰期和Tmax均仅有1h，起效迅速，但维持时间更短，加之相对容易出现耐药，因此市场接受度有限。

 

　　佐匹克隆和右佐匹克隆是另外两个临床常用的非苯二氮?类药物。这两个药物起效较快，同时半衰期维持在5～6h，因此不仅可用于入睡困难，也可用于睡眠维持困难和早醒。佐匹克隆属于消旋药物，右旋佐匹克隆相对于左旋药物受体选择性更高，对认知和记忆力影响更低，故给药剂量更低，相比于佐匹克隆7mg的给药剂量，右佐匹克隆只需要1～3mg，因此右佐匹克隆成为目前增速最快的助眠药物。根据PDB数据，样本医院2015年前三季度佐匹克隆和右佐匹克隆销售额分别为1275万和1218万元，同比分别增长5%和19%，最畅销的分别是天津华津的青尔齐和天士力的文飞。

 

 

　　理想的失眠治疗药物应该可改善昼夜节律，达峰时间短，可快速起效诱导睡眠，且半衰期合适，可维持睡眠并消除早醒，但不影响次日功能。更为重要的是，应该有较好的安全性，可以长期使用，没有成瘾性、依赖性，耐药性和停药反应要比较轻微，对认知功能和记忆力影响小，且过量使用对身体没有危害。就目前来看，以GABA为受体的药物并不能很好地满足以上要求，故临床也期待一些新作用机制的药物能用于睡眠治疗。

 

　　根据汤森路透数据，目前正在开展临床研究的针对失眠症的在研药物有40种，多数属于新机制药物，包括食欲素受体拮抗剂、褪黑素受体激动剂，还有针对5-HT2α和NMDA受体等新靶点的在研药物。其中，食欲素受体拮抗剂和褪黑素受体激动剂是研究热点。

 

 

　　食欲素最早被开发用于肥胖治疗，但后期研究并不理想。与此同时，科学家逐步发现食欲素受体和睡眠有密切关系。激动食欲素受体可起到促进觉醒作用，抑制该受体则出现助眠作用。也就是说，调节该受体可起到很好的调节睡眠-觉醒作用，理论上食欲素受体药物不仅可用于失眠，也可用于发作性睡病，并且该作用会随着受体作用强弱而调节。

 

　　Suvorexant（Belsomra）是全球第一个获批的食欲素受体拮抗剂，原研方为默沙东，于2014年获批。该药能阻断食欲素OX1和OX2受体，临床研究结果显示该药可以在加快入睡的同时更好的维持睡眠，增加睡眠时间。

 

　　不过，Suvorexant依然存在一些问题：该药的半衰期过长，中高剂量给药对次日影响较为明显。正因为对次日功能影响的担忧，FDA限制Suvorexant给药剂量不超过20mg，并建议从10mg开始给药。而研究认为该药20～30mg疗效更好，10mg疗效相当有限。

 

　　食欲素受体拮抗剂能否获得临床认同还有待在研药物的努力。在Belsomra之后，一些新的食欲素受体拮抗剂也在研究。其中，进度最快的是卫材的lemborexant，该药同样针对食欲素OX1和OX2受体，目前还处于Ⅲ期临床阶段。杨森的MIN-202则处于Ⅱ期临床研究阶段，该药单纯抑制OX2。

 

 

　　褪黑素是体内的一种助眠性物质，理论上具有极高的安全性，因此当全球第一个褪黑素受体激动剂Ramelteon（Rozerem）获得FDA批准后，一度被认为将成为一线助眠用药。由于该药基本不会有成瘾性和依赖性，故FDA批准该药可不受限制长期使用，甚至部分国家将该药设为。

 

　　遗憾的是，业内普遍看好的Rozerem并没有达到业界的预期，该药上市后销量始终徘徊在1亿美元上下，与思诺思差距明显。Ramelteon的半衰期较短，仅对入睡困难有一定疗效，此外该药的疗效也被认为偏弱，相比于市场上大量含褪黑素的改善睡眠的膳食补充剂，该药并无显著优势。

 

　　除了Ramelteon，2014年还有一个褪黑素受体激动剂获批——BMS的tasimelteon。该药已获批用于盲人24h睡眠节律障碍。不过，对于市场更大的失眠症，该药还无确切的临床研究结果。

 

　　在研的褪黑素受体激动剂中，Piromelatine是一个值得关注的品种，该药在激动褪黑素M1和M2受体的同时，还对5-HT有一定作用，增强助眠作用的同时还起到抗焦虑和抗抑郁作用。Ⅱ期临床研究结果显示，该药的疗效优于单纯褪黑素类药物，这提示包含褪黑素受体激动作用的多靶点失眠药物可能是未来解决失眠障碍的一个好的选择。