药物研发期待突破！让老年人群远离颤抖

　　医药网4月13日讯　今年的4月11日，是第20个世界帕金森病日。笔者对“帕金森”这一舶来词的第一个印象源于拳王阿里在亚特兰大奥运会上颤抖的双手。

 

　　动作迟缓和颤抖被不少人认为是衰老的正常表现，但新的研究已证实这些症状的发生不只是衰老导致，更多的是帕金森病这一神经退行性病变的临床表现。

 

　　张振馨教授在柳叶刀发表的中国帕金森症流行病学研究最新结果显示，中国65岁以上老年人群的帕金森症发病率为1.7%，全国帕金森症患者总数超过200万。

 

　　中国的帕金森症患者总数占到全球的40%以上，但所受到的关注还远远不够。根据不久前深圳疾控中心的数据，当地帕金森症的就诊率尚不及10%。作为发达地区就诊率尚且如此，可想而知全国的就诊率会有多低！

 

　　与此同时，帕金森症的诊断水平也有待提高，由于该病的早期表现与多种老年常见疾病相似，单纯用疾病表现确诊存在问题，分子影像的检查技术临床上却没有普及。

 

 

 

　　治疗原则是早期发现、早期治疗，坚持剂量滴定，尽量用最少药物最低剂量控制患者病情，延长有效用药时间，同时控制运动和非运动症状。

 

　　帕金森病作为一个复杂的神经领域退行性疾病，目前病因依然不清楚，疾病进程越靠后治疗效果越差，因此早期发现和早期诊疗非常重要。帕金森病的治疗提倡综合治疗，治疗的方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动和心理治疗，其中药物治疗是首选也是最重要的治疗方法，手术治疗对于某些晚期患者有不错的效果。

 

　　研究认为，帕金森病与多巴胺等物质相关，因此对于帕金森病患者早期普遍的首选治疗药物包括复方左旋多巴药物、多巴胺受体激动剂或儿茶酚-0-甲基转移酶（COMT）抑制剂。其中，伴认知减退的患者尽量首选复方左旋多巴，金刚烷胺由于治疗费用低可以作为经济水平较差的患者的治疗用药。对于帕金森症出现的严重颤抖，可以考虑使用抗胆碱能药物苯海索，但苯海索对认知有一定影响，因而不适用于伴随认知减退的帕金森症患者。

 

　　帕金森症中晚期的治疗难度加大，同时会出现运动并发症等难治性并发症。药物治疗可以通过增加剂量、联合用药等方式进行控制，但多数药物治疗方案都不理想，更好的方案是手术治疗。

 

　　早期的手术治疗采用神经核团毁损术，术后综合征非常严重，目前推荐的是脑起搏器刺激术（DBS）。DBS术后综合征发生率大大降低，但依然不能治愈疾病，主要用于改善症状，提高生活质量。此外，DBS需要每5年更换起搏器电池，也加大了治疗风险；高昂的治疗费用更是阻碍了大量患者。

 

　　对于中晚期，一些研究也在尝试基因或者干细胞治疗帕金森症，不过目前这些研究还缺乏有效结果，包括柳叶刀的一篇综述对此也提出了一定的质疑，短期内这些新疗法应该更多地立足于探索性研究。

 

 

 

　　曾有很长一段时间，国内帕金森症用药主要以左旋多巴类药物为主。不过，考虑到左旋多巴类药物在治疗中存在一些不足，临床上多巴胺受体激动剂的使用日益广泛。

 

 

 

　　多巴胺受体激动剂一般分为麦角胺类和非麦角胺类。

 

　　麦角胺类包括溴隐亭、二氢麦角隐亭和培高利特等，由于麦角胺类药物相对容易出现心脏瓣膜病变和肺纤维化，临床使用受到限制，其中培高利特已经停用。

 

　　非麦角胺类药物使用则增长迅速，目前临床使用的非麦角胺类药物包括普拉克索、吡贝地尔、罗替戈汀和罗匹尼罗。

 

　　普拉克索和吡贝地尔目前均只有原研药获批在中国上市，分别是勃林格殷格翰的森福罗和施维雅的泰舒达。罗匹尼罗的国内首仿药（重庆植恩药业）于2013年获批，原研药GSK的罗匹尼罗缓释剂（Requip XL）也于此后获得CFDA的批准，该缓释剂和也在国内获批的普拉克索缓释片都是只需每日服用一次的剂型，对于老龄人群具有不小的优势。罗替戈汀目前原研药和仿制药都还在开展临床研究，获批还需要一段时间。

 

　　需要指出的是，目前国内不少企业正在仿制非麦角胺类多巴胺受体激动剂，其中普拉克索的仿制已经出现了申报扎堆。

 

　　由于罗匹尼罗获批时间较短，目前非麦角胺类药物临床上主要使用的是普拉克索和吡贝地尔。其中，普拉克索经过多年的高速增长市场份额位居抗帕金森药物首位，2015年样本医院销售额超过1.29亿元；吡贝地尔则增长缓慢。

 

 

　　除了多巴胺受体激动剂，临床常用的帕金森症药物还包括左旋多巴类药物、COMT抑制剂、单胺氧化酶B型抑制剂、金刚烷胺和苯海索。

 

　　临床上使用较多的左旋多巴类药物是复方左旋多巴苄丝肼和复方左旋多巴卡比多巴。前者样本医院销售额为0.72亿元，其市场几乎全部被原研药罗氏的美多芭占据；后者的商品名是息宁，为默沙东的独家品种。

 

　　COMT抑制剂临床常用的是恩他卡朋，为诺华的原研药，商品名为珂丹，样本医院销售额为0.34亿元。此外，诺华最新上市的恩他卡朋双多巴（达灵复）是恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的复方制剂，对病情相对严重的患者疗效优越。

 

　　单胺氧化酶B型抑制剂目前临床使用的是司来吉兰，该药国内有多个生产厂家，但原研药咪多吡占据了绝大多数份额。

 

 

 

　　在研药物中，有一些有一定特色的品种可以成为抗帕金森药物新的补充，但尚无具有突破价值的品种出现。

 

　　DBS的出现使帕金森手术治疗更容易被接受，基因和干细胞等新的治疗手段也在尝试给患者更满意的治疗结果。但是，目前各种治疗手段都不能实现治愈，因此早期诊断和治疗依然是目前帕金森治疗的关键，而药物治疗依然是最重要的治疗手段。

 

　　帕金森病的病因依然不太清楚。近几年，许多研究都关注到了parkin和Pink1基因突变与帕金森的关系，研究认为部分帕金森症可能源于基因突变导致的线粒体功能障碍。此外，氧化应激、炎症反应、α-突触核蛋白和细胞凋亡等也被认为是导致帕金森病的原因之一，激酶磷酸化同样被认为有很大的致病可能。这些新的研究方向开拓了帕金森药物的研究视野。

 

　　根据汤森路透的数据库，目前全球在研且已经进入临床研究的抗帕金森用药有105种，其中多数还是多巴胺受体激动剂和多巴脱羧酶抑制剂，此外还有一些其他机制的药物，如α-突触核蛋白抑制剂、腺苷A2a受体拮抗剂等。在所有在研药物中，有一些有一定特色的品种，可以成为抗帕金森药物新的补充，不过尚无具有突破价值的品种出现。

 

 

　　越来越多的研究认为，左旋多巴的长期基础治疗对于帕金森症患者具有非常积极的作用，尤其是有效延长药物治疗时间和延缓运动并发症的发生，因此左旋多巴类药物新制剂的研发一直非常活跃。

 

　　2015年初，Impax的新型左旋多巴卡比多巴复方控释制剂获得了FDA的批准，该药的组合非常有特色，既包含缓释剂又包含速释剂，可以在有效降低给药频次的同时更好地改善患者运动并发症。

 

　　2015年，FDA还批准了新给药途径的复方左旋卡比多巴——艾伯维公司的Duopa。该药是用一个小输液泵来给药，直接将治疗药物传递到小肠，从而绕过胃部，每次给药维持时间可以达到16个小时。不过需要关注的是，患者是否愿意接受这样的给药方式。

 

　　Civitas则在开发肺部给药的左旋多巴制剂。吸入性制剂能避免药物首先通过胃、肝脏等器官，从而更高效地到达给药部位。目前该药处于Ⅲ期临床研究阶段，技术的成熟性和未来市场的认可度都还未知。

 

 

　　在研药物多数还是针对成熟靶点。

 

　　opicapone是新的COMT类药物，开发方是Portela和小野制药，目前处于申报上市研究阶段。在20个欧洲国家开展的多中心研究显示，该药对伴剂末现象的帕金森病效果显著。

 

　　safinamide是Newron制药的一个新型的单胺氧化酶B抑制剂。该药除作用于单胺氧化酶外，还作用于钙离子通道等，其多靶点作用使得其对任何一个靶点的效果都不强烈，理论上具有不错的安全性。