2016年第92号公告：这就是一份监查报告！

　　医药网5月16日讯　CFDA在4月29日颁布了《关于7家企业6个药品注册不予批准的公告》（2016年第92号），同时公布两家医院临床试验数据涉嫌弄虚造假行为予以立案调查。细读这则公告，发现CFDA这次核查做得非常细致。很多监查员惊呼：这就是一份监查报告！

 

　　实际上，稽查工作同监查工作一样，的确需要做得这样细致。但是，以笔者在美国和加拿大多年监查的经验来看，即使是在美国进行的监查，也很难达到同样的水准。这则公告，同以前颁布的两次公告一样，会成为中国临床研究行业质量核查的金标准。申办方和CRO公司应根据这次CFDA核查发现的问题，改进临床研究监查的操作模式，让临床研究的质量符合要求。

 

　　核查或稽查的发现是否合理，关键要看依据。对于所有核查或稽查的发现，必须明确这种发现是否符合有关法律、GCP、SOP、临床研究方案等规范性文件的哪一条。否则，这个稽查可能是不合理的。

 

　　下面笔者就这次CFDA核查的几个发现同大家讨论一下。

 

 

　　首先是关于SAE（Serious Adverse Reaction，严重）。以“对于注射用盐酸诺拉曲塞（受理号：CXHS1400216）的临床研究”为例。

 

　　核查发现为：“药物临床试验批件提示进行临床试验时需要重点关注该试验药物对深静脉血栓形成的影响。重庆市医院L221号受试者的原始病历、医嘱、CRF显示第一周期用药后，在2010年11月3～12日发生深静脉血栓，按美国国立癌症研究所通用毒性（NCI-CTC）评定为4级，但研究者未按相关流程上报该例严重不良事件（SAE）；申请人提交的临床试验总结报告（2013年11月完成）中也没有上报该例SAE。”

 

　　SAE的标准有6条，简而言之就是——死亡、威胁生命、住院或住院时间延长、致畸、致残和重要的医学事件。除此之外都不是SAE。深静脉血栓形成可以作为重要的医学事件报SAE。但是否为重要的医学事件，在一定程度上依赖于研究者的判断。研究者认为这不算重要的医学事件，也可以不报SAE。从这个角度看，对于深静脉血栓形成，没有报SAE，也可能是研究者认为这不算重要的医学事件。

 

　　不过，CFDA发现的这个问题，再次给临床研究人员一个提醒，那就是——能报SAE的，尽量多报。如果将不是SAE的当成SAE报告了，也只是给各方增加了一些工作量而已，没有过错；但是，如果漏报一个，便是大错。

 

　　笔者在美国和加拿大的经验也是如此，原则上是尽量多报。以至于北美的很多伦理委员会制定了相应的规则，阻止研究者过多报告不相关的SAE。但即使如此，仍然不免有大量的SAE报告到伦理委员会。于是，有的伦理委员会改为网上报告的方式，不符合条件的SAE根本就无法报上去。

 

 

　　核查中也发现了漏报不良事件（AE）的问题，一些实验室检查异常未报AE。

 

　　一般情况下，如果研究者判断实验室检查的异常无临床意义，是可以不用报AE的。但是，如果研究者没有对实验室检查的异常做出判断，那就是研究者的疏忽。

 

　　对于AE的报告也是能报就报。不是AE的报成了AE，没有关系；但是，漏报AE，就可能是比较严重的问题。

 

 

　　此次核查对化验单的溯源要求非常高，甚至连阴道涂片检查也要求溯源。

 

　　但是，实际上很多检查可能只是人工做的，不是机器做的，就无法从机器上溯源；此外，的检验科并非隶属于研究者，并不一定会按照研究者的要求来进行操作。所以，某些情况下的无法溯源不一定是由于研究者的疏忽。一些心电图等检查无法溯源也是这次核查发现的问题，但床边心电图本来就没有机器上的记录，就像研究者对患者的听诊无法溯源一样。

 

　　针对这样的要求，未来中心实验室、中心化心电图、中心化读片、中心化的药物管理等业务会迅猛增加。只有这样的专业公司，才可以保证所有检查的溯源。

 

 

　　这次核查发现中，还有患者日记的问题。例如患者日记的记录错误，以及患者日记是由研究者填写等。

 

　　GCP规定参与临床研究的人员必须接受相关的培训，保证临床研究数据的真实完整，但没有规定受试者也要接受GCP的培训。实际上，临床研究人员无法保证患者日记的质量。

 

　　鉴于CFDA的要求，临床研究在患者日记的设计上一定要谨慎，能不使用患者日记的，就不要使用，因为患者日记的质量是无法保证的。