中成药走进欧美：国际审评思路分析及获批品种

　　医药网8月30日讯　板蓝根颗粒终于拿到了英国市场的“入场券”。近日，香雪制药全资子公司香雪剑桥中药国际研究中心（以下简称“香雪剑桥”）收到英国药品和健康产品管理局（以下简称“MHRA”）的通知。

 

　　一直以来，中药能否以药品身份获欧美主流市场准入是国内药企关注的焦点。香雪剑桥向MHRA递交的用于缓解感冒及流感的板蓝根产品注册申请获得审评批准，成为首家按照欧盟指令要求申报中成药的中国药企，这也是中国中药国际化发展的里程碑事件。

 

　　业内普遍认为，一旦欧美注册成功，将为中药进入国际市场打开方便之门，并对于日后在欧美乃至全球市场销售产生积极和深远的影响。

 

 

　　但注册并非易事。欧盟于2004年颁布的《传统植物药注册程序指令》为中药以治疗药品身份进入欧盟药品市场提供了法律依据，也为中药进入欧洲主流植物药市场和欧洲药品分销渠道提供了可能。

 

　　该指令为当时正在欧盟使用的草药设定了销售过渡期，规定所有在欧盟市场销售的中成药都必须在此期间按照新法规完成注册，并得到上市许可，否则将不允许销售。在《指令》生效前，欧盟市场的中成药大多以食品、或植物药原料的形式流通。在此后几年里，欧盟植物草药注册数量逐年递增。但由于注册难度较高、周期较长且注册费用不菲，我国药企拿到注册批文的品种寥寥。

 

　　在接受《医药经济报》记者采访时，香雪制药方面表示，英国从2011年开始实施欧盟规定，中成药产品必须要拿到产品的注册执照才能上市，没有注册执照的中成药库存销完、保质期结束后不能再进货。2013年，英国药品及保健品管理署宣布，为了进一步帮助人们购买和使用安全的草药制品，从2014年4月30日起全面禁售未注册的草药制品。

 

　　在看来，欧盟申报存在的难点是“使用时限证据不足”。天士力国际营销控股有限公司总经理戴标此前对《医药经济报》记者介绍，欧盟指令规定，申请简化注册的植物药产品必须“具有30年的使用历史，其中包括在欧盟地区具有15年的使用历史”，大多数中药产品在欧洲的使用难以满足该项要求。

 

　　 “传统草药产品”的简单注册，免除了有效性、安全性的试验要求，审批时重点自然放在了质量标准。采访中，香雪制药技术支持总监康志英对《医药经济报》记者介绍到，申请注册须满足欧洲生产质量管理规范（欧盟GMP）的认可标准。“而欧盟的要求几乎是全世界最严的，企业的生产车间、设备等都需要进行改造，即使是硬件设备已经比较好的企业，由于在软件和其他管理层面的关注比较少，仅仅是对原有的管理系统进行改造花费也不少。”

 

　　对比欧盟注册，美国FDA的中药上市许可申请同样苛刻。“要经过临床前研究，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床后，才能获得认可。”中国中医药研究促进会的一位专家在接受媒体采访时表示，如果单纯从FDA的评审体系而言，它并不一定适合中医药。例如，FDA评审时要求药品化学成分清楚，并且成分、用量、疗效之间的关系明确，但一味中药中成分多且复杂，很难明确。

 

　　由于欧美注册成本相对较高，在回报率不确定的情况下，导致不少企业的观望情绪较浓。据总部设在英国的自然健康联盟估计，即便是欧盟制药企业，注册一种植物药的费用也需8万～12万英镑，约合86万～130万元人民币，这对销量较大的植物药产品来说尚可接受，但一些小企业恐怕要因此拒之门外。

 

　　尽管国际化道路漫长且艰难，但目前已有一些先锋品种打入国际市场。例如，地奥集团的地奥心血康胶囊通过荷兰审批注册，获得上市许可；天士力现代中药丹参胶囊获得欧盟植物药品注册批件，成功以药品身份进入欧洲市场。此外，上海和黄药业生产的胆宁片获得加拿大上市许可；上海现代中医药股份有限公司的扶正化瘀片、天士力的复方丹参滴丸、绿叶制药的血脂康等已在美国FDA申请注册认证，我国现已有4种中药获得FDA批准开展Ⅲ期临床研究。

 

 

　　 “中药注册的核心问题是安全、有效、质量可控，特别是强调有效性证据。企业应从单味药或小复方入手。此外，熟悉法规、密切沟通、阶段性总结，都是必不可少的重要环节。”中国科学院上海药物研究所的一位权威专家如是建议。

 

　　在《医药经济报》记者的采访中，康志英也分享了注册方面的一些细节，并就如何顺利通过其中的“关卡”划了重点。

 

　　按照要求，中药注册需递交产品特性概要、药学试验研究报告、质量研究报告、15年欧盟使用证据证明、医生应用证明、产品安全性证明等相关申报资料。药材等原辅材料来源与质量控制、中间产品到成品的质量控制水平尤为关注。欧洲在中药植物的种植环境、提取流程等方面都有十分严格的要求，有一套非常缜密的管理法规。而中药目前的一些试验方法、检验数据等在很大程度上也还得不到对方的认可。

 

　　具体来看，在药材应用上，最好是GAP基地药材，且需提供重金属测试、农残测试、标记物或有效成分含量测定等报告。审评专家在审评时会海量搜索关于该药材全球文献报道，如有类似毒理学或可能潜在的致毒致敏成分，都会提出疑问，申报方需补充研究资料证明产品的安全性。康志英介绍，在这个环节，香雪曾多次补充包括致甲状腺肿成分控制、水杨酸类成分控制及安全性评估等研究资料。同时，就药材种植过程中杂草成分控制，在板蓝根成品标准中设定了29项杂草控制PA项的含量测定指标，来控制终产品中的安全性。

 

　　在中间产品的控制上，也重点关注安全性指标，设定了包括溶剂残留与重金属控制、农残控制、微生物控制等100多项检测指标。而且所有的检验都需在获得官方认可的机构进行，即使是欧洲药典规定的方法，都需要做方法学验证，如农残。

 

　　在成品的质量控制上，增加有效成分含量控制指标，同时也增设安全性指标。

 

　　此外，审评专家非常关注产品毒理学研究内容及临床应用证据，尤其是遗传毒性，要求做体内的微核试验。另外，生殖毒性、基因毒性等都需要提供试验资料，且试验需在英国MHRA认可的机构开展，国内GLP实验室的数据只能供参考。

 

　　 “英国注册从材料的申报，到审查审评，补充资料上会答辩，过程非常严谨。”不过，康志英亦表示，“MHRA在审评过程中的沟通机制较好，提出来的疑问会整理成册发送给申报方，并设定一个当场答辩的时间与机会，有些问题申报方可以当场申诉答辩，经认可后可不需再补充研究资料。”

 

 

　　一直以来，中药类产品中出口量和出口额最大的为提取物，中成药占比不高。记者从中国医药保健品进出口商会了解到，2016年中药类产品包括中药材及饮片、中成药、提取物和保健品的出口均陷入负增长，出口量和出口额“双降”，其中中成药出口额2.25亿美元，同比下降13.94%。“预计今年中成药出口额会达到2.5亿美元。”中国医保商会中药部主任于志斌告诉《医药经济报》记者。

 

　　在业内人士看来，国际市场特别是欧洲植物药市场规模较大，在欧盟获得注册表面是药品身份的认可，而背后是潜在的巨大市场。实际上，对比受市场追捧且口碑极佳的的汉方药，中成药在国际市场的表现仍可圈点。

 

　　于志斌告诉记者，汉方药的目标销售市场主要在日本，很少出口，在国际市场上份额并不高。近年日本汉方药制剂出口额平均约3000万美元，中国中成药出口额2.5亿美元；日本国内市场份额约70亿人民币，中国国内中药产值约7000亿人民币。从现有数据来看，不论是国内销售额还是出口额，汉方药与中药不可等量齐观。

 

　　对于国内市场来说，制剂国际认证药品一直作为分组指标及加分指标，加分分值高，今后此类药品的优势将越来越明显。有市场人士表示，“国内制剂产品如果获得欧美发达国家的认证，则可能在时能够进入更高质量层次或者单独质量层次，将明显受益。”

 

　　另有行业人士指出，欧美的认证还被世界上许多国家和地区认可。如果已获得欧美国家的认证，对于申请其他国家的药品试验和认证，在简化手续和加速进度方面或有很大的帮助。