药品专利链接制度全景解读：详析两大配套支持

　　医药网12月22日讯　药品专利链接制度引发的利益博弈是永恒的，但制度变革的步伐从未停止。全球实践证明：今天的药品专利链接制度已经找到了充满智慧的“滑轮”——哪里的药品创新度高、价值量大，“滑轮”就会跑向哪里。

 

　　构建良好的药品创新生态环境，是当前深化我国药品改革的重要任务之一。为促进药品创新和仿制药发展，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出“探索建立药品专利链接制度”，这是我国药品领域的重要制度创新。

 

　　药品专利链接制度首创于1984年美国《药品价格竞争与专利期恢复法》（Hatch-Waxman法案）。实践证明，该制度通过建立良好的动态平衡机制，实现了保护创新和鼓励竞争的两大功能。目前，实行药品专利链接制度的国家主要有美国、加拿大、澳大利亚、韩国、新加坡等。

 

　　我国《专利法》规定：为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。而在我国药品注册阶段使用他人专利是否构成专利侵权，目前学界存在不同的认识。为保护创新与激励竞争，有必要借鉴国际经验，加快建立我国的药品专利链接制度。

 

 

　　一般说来，各国的药品审评审批与药品专利注册分属于不同的管理部门，药品审评审批与药品专利保护两者的价值目标、管理部门、管理内容和管理方式等有所不同，彼此间的关系可以分为有链接和无链接两类。

 

　　所谓药品专利链接制度，是指药品注册申请人提交注册申请时，创新药进行规定范围内的专利登记，仿制药申请人则应当声明涉及的原研药专利及其权属状态，并在规定期限内告知相关药品上市许可持有人和专利权人。专利权存在纠纷的，当事人可以向法院起诉，期间不停止药品技术审评。对通过技术审评的药品，药品监管部门根据法院生效判决、裁定或者调解书作出是否批准上市的决定；超过一定期限未取得生效判决、裁定或者调解书的，药品监管部门可批准上市。

 

　　药品专利链接制度是药品监管部门的行政执法与司法机关的司法裁判的相互链接。一般说来，药品监管部门不负责涉及专利侵权的专业判断；药品监管部门根据司法机关的裁判做出相应的链接。药品专利链接的重要前提是：仿制药的上市申请对原研药的专利构成专利侵权。实行药品专利链接制度，具有以下三个方面的重要意义：

 

 

　　药品专利链接制度下，创新药持有人在药品上市许可时需要进行药品专利权属登记，公开其专利号及保护期，这将使原研药持有人拥有的一项或者多项专利置于专利法律保护之下。

 

　　原研药的专利包括核心专利和外围专利。核心专利主要包括活性成分专利，外围专利主要包括晶型专利、药品制剂专利、用途专利等。核心专利到期后，并不表示原研药专利保护屏障不复存在，外围专利仍可能在局部起到一定保护作用（因为原研药可以通过不断对现有专利技术进行改进，如剂型改进、药物浓度改进、新配方、新释药系统、新的给药途径、新的用途，申请新的专利，搭建新的专利保护屏障）。

 

　　研究药品专利链接制度，需要将药物研究与药品上市申请区分开来。一般说来，仿制药申请只须获取药品生物等效性试验证据，证明仿制药与原研药质量和疗效一致即可，这属于仿制药研究阶段，备案即可，适用于专利侵权豁免（Bolar例外）。

 

　　与创新药的临床试验和上市申请不同，仿制药只需提出药品上市申请。专利链接制度为仿制药上市申请时与原研药登记的专利权属关系建立了联系。如果仿制药被司法机关判定专利侵权，则仿制药将因落入原研药专利权保护范围而无法获得上市批准，这将有力保护原研药持有人的知识产权。

 

 

　　药品专利链接制度下，仿制药申请人会有明确的预期：要么等原研药专利期满后上市，要么专利挑战成功后上市。该制度鼓励仿制药申请人对原研药专利进行挑战。

 

　　仿制药申请人挑战原研药专利，需要告知原研药申请人和专利权人，原研药申请人和专利权人可以提起侵权诉讼。法院作出不侵权裁判后，药品审批机关对已通过技术审评的仿制药做出批准上市的决定。这个动态机制可以激励仿制药挑战专利成功后提前上市，体现了推动技术不断进步的要求。

 

　　此外，法律往往给予首仿药一定的独占期激励，期间不再批准同样的仿制药上市，在此期间仅首仿药和原研药共同参与市场竞争。首仿药上市也使得创新药的专利悬崖提前到来，创新药价格下降，首仿药以其较低的价格上市，促进市场竞争，提高药物可及性。

 

 

　　药品专利链接制度建立后，原研药专利信息和首仿药独占期信息均在已上市药品目录集中列出。这种公开列出专利和独占期信息的方式，为仿制药发起专利挑战树立了靶标，也将首仿药与后续仿制药的优先次序突显出来。药品专利链接制度确定了原研药、改良型新药、首仿药、仿制药的审评序列，在一定程度上确立了各类药品的市场进入次序和市场地位。从国际经验看，首仿药的市场地位不可低估，其在上市后可以迅速与原研药瓜分市场，与后续上市仿制药相比，首仿药也具有一定的定价权优势。

 

 

　　考量药品专利链接制度的利弊得失，首先需要明确是在什么层面、什么角度上进行考量。只有从本质的定位、成长的思维来审视专利链接制度的利弊得失，才不会被“浮云”遮住“望眼”，科学把握该制度设计的精髓和真谛。

 

 

　　食药监管的使命在于保障和促进公众健康，而公众健康的保障和促进需要解答药品供应的五个问题——有与无、快与慢、多与少、贵与廉、中与外。

 

　　从保障公众用药安全的角度来看，有与无的问题最本质、最关键、最核心。药品专利链接制度是药品创新生态系统建设的重要组成部分，意在建立创仿平衡机制，建立这一制度就是要利用全球资源打造公共健康安全网，解决药品有与无的问题，从而间接解决贵与廉的问题。

 

　　总体来看，目前全球创新药到我国还来得少、来得慢，说明我国的药品创新生态环境需要优化。新时代，广大人民群众对药品消费充满多方面、多层次、多样化的新期待，创新药满足尚未满足的治疗需求和具有临床优势的药品需求领域，仿制药满足低价仿制药的需求。研究药品专利链接制度，需要考虑我国药品产业保护的问题，但这与贯彻以人民为中心的发展思想，保障和促进公众健康的根本使命相较，是下一层次和位阶的问题。

 

 

　　 “十三五”期间，我国工业要实现转型升级，关键是创新驱动发展。现在我国与制药强国的差距主要体现在创新能力上，而创新能力的提高在很大程度上依赖于药品知识产权保护的程度。

 

　　一些肿瘤、罕见病、传染病等慢病尚无有效治疗手段，许多领域等待新药填补空白。如前所述，药品专利链接制度既保护创新，也激励竞争，对制药产业的影响是实现创仿平衡的双促进、双提升，对我国实现由仿到创的产业战略转型意义重大。

 

　　专利保护的强度是激发各方进行创新药研发的直接动力来源。专利链接制度中的原研药专利登记公开、仿制药申请中的专利权属状态声明，以及适当的遏制期规定，强化了对原研药的专利保护，使创新药申请人和专利权人产生积极的获利预期，强化创新动力，促进新药研发和上市。与此同时，可以使原研药专利保护策略设计、专利网构建、专利保护范围集中公开，促使仿制药企业借鉴原研药经验，探索突破原研药专利防护的路径，推动研发技术螺旋式上升。

 

 

　　药品专利链接制度的空间安排是，从仿制药提出上市申请开始，到仿制药批准上市时结束。这是拟制专利侵权制度的精心设计。药品专利链接制度通过各种平衡性制度要素设计，使仿制药企业与原研药企业的专利纠纷尽量在批准上市前解决，在一定程度上避免仿制药上市后卷入漫长的专利诉讼，造成巨额损失。从社会成本综合考量看，药品专利链接制度能避免社会资源的浪费。

 

 

　　药品专利链接制度由专利登记、专利声明与挑战、专利诉讼、遏制期、首仿药市场独占、暂时性批准或正式批准等构成，需要多项政策配套的支持。

 

 

　　建立药品专利链接制度，新药申请人应当在提交药品上市申请时提交符合要求的专利信息，并在已上市药品目录集中予以公示列明。仿制药申请人则应当在提交药品上市申请时进行专利权属状态声明。

 

　　Hatch-Waxman法案通过后，美国专利诉讼增多，部分归因于要求NDA申请人列出新药的“专利信息”。FDA将专利信息公布在《橙皮书》上，包括专利号和专利截止日期。FDA的专利列表具有公示作用，告知公众新药涉及哪些产品或者哪些产品用途的专利。

 

　　从国际经验看，登记的药品专利仅仅限于与药品审评有关的专利，而不是登记所有的专利，登记的范围包括药品直接相关的活性成分、晶型专利、制剂专利和用途专利等。对申请人登记的专利信息，药品审评机构仅进行形式上的审查，并不对专利登记的准确性和有效性进行审核。因此，需要建立专利登记的补充和剔除机制，以便随时更新登记的专利信息。

 

　　专利登记制度包括以下几个要点：一是登记哪些专利。一般来说，创新药应当在提交药品上市申请时或者在批准上市后提交专利信息登记。专利登记的范围包括活性成分、制剂专利（组方和成分专利）、用途专利、多晶型专利、限定工艺的产品专利。但包装专利、工艺专利、中间体专利不在登记范围，因为这些专利与药品审评决策无关。

 

　　有学者认为，专利链接制度可以客观上提高专利的质量，减少重复专利、无效专利和垃圾专利，事实上并非如此，创新药申请持有人会想尽办法增加专利登记的数量，包括重复专利、无效专利和垃圾专利，增加仿制药申请人专利挑战的难度和复杂性。由于审评机构不需对登记的专利准确性和有效性进行实质审查，美国FDA至今未发布明确的专利登记指南，《橙皮书》中登记专利的有效性主要通过专利挑战和引发的专利诉讼进行确认。专利链接过程中，建立仿制药申请人与原研药申请人之间专利纠纷对决机制，从而使重复专利、无效专利和垃圾专利等得以暴露和确认。

　　二是专利信息的登记时间。专利信息的提交可与药品上市申请或者补充申请同时提交，也可以在申请批准后提交，如美国规定药品批准上市后获得专利授权的，应在获得授权后30日内进行登记。原研药登记的专利信息通过已上市药品目录或其他适当的方式向社会公开，并及时更新。

 

 

　　仿制药申请人提交上市申请时应当提交专利权属状态声明，如果原研药尚处于专利期内，则仿制药上市有两种情况：

 

　　第一种情况，仿制药申请人声明专利期到期日后上市，审批机关可暂时性批准仿制药上市申请，待专利或独占期到期后，正式批准仿制药上市。第二种情况，仿制药申请人挑战原研药专利权。这时仿制药申请人应当同时通知原研药持有人和专利权人，进入专利挑战阶段。原研药申请人或者专利权人在收到仿制药申请人的通知后一段规定时间内提起专利诉讼，法院一旦受理专利侵权诉讼，药品审评审批进入所谓的“遏制期”，审评可以继续，但不能批准上市。如果法院在遏制期内作出专利不侵权判决，药品审批机关基于法院的裁判作出批准仿制药上市许可的决定；如果遏制期内法院没有判决，则在遏制期结束后作出临时批准决定。

 

　　遏制期的时间长短设定通常取决于法院审理专利纠纷的时间。考虑到我国专利纠纷诉讼通常比较复杂，一审判决后有时需要二审，如果审理时间较长，等待专利诉讼最终判决结果可能延迟仿制药的上市。为避免因漫长的专利诉讼等待期间延迟仿制药批准上市，制度设计时要规定合理的遏制期，提高涉及专利链接诉讼案件的审理效率。

 

　　Hatch-Waxman法案规定：当仿制药申请人提交申请时，必须同时对《橙皮书》中所列的专利分别作出不同类型的声明，Ⅰ：创新药在《橙皮书》中无专利；Ⅱ：与仿制药申请相关专利己过期；Ⅲ：相关专利到期日，同时声明在相关专利到期前不上市；Ⅳ：不侵权或者专利无效声明。

 

　　当提出第Ⅳ种声明时，即声明所仿制的原研药专利无效或不侵权，必须在上市申请之日起20日内提交声明，告知专利权人和上市许可持有人不侵权意见的事实和法律基础的详细说明，提出挑战。专利持有人有45天时间决定是否提起诉讼。如果专利持有人在45天内未提出诉讼，FDA可以批准仿制药申请。但如果专利持有人在45天内提起诉讼，除非仿制药申请人在30个月期限届满之前胜诉，否则FDA在这30个月内不予批准上市许可。

 

　　美国和加拿大规定的遏制期是自动停摆期，不同的是，加拿大规定从原研药遏制期为24个月。韩国规定由专利权人提出启动上市防范体系，遏制期为9个月，其期限设定是依据从受理到作出一审判决的平均期限7.9个月，符合韩国的专利判决司法实践需要。

 

　　相关诉讼争议解决程序设定中需要注意：一是遏制期的启动，是从提起诉讼开始自动启动，还是由申请人主动提出；二是遏制期的期限，多长时间比较合适，一般应以专利侵权诉讼的审理时间作为重要参考。

 

 

 

　　 “Bolar”例外的规定意在允许仿制药在原研药专利期内开展研究，以便在专利期到期后及时上市。我国《专利法》第六十九条（五）规定：为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。那么提交上市申请时为研究和提供审批信息的制造、使用、进口专利药品的过程实际上已经结束了，提交上市申请的行为是否属于侵权例外范围，即不构成侵权呢？如果此时不构成侵权，则不需要进行专利链接。

 

　　美国Hatch-Waxman法案第202条规定：仿制药在创新药专利期满前进行临床试验和收集FDA审批所要求的信息，不构成侵权。35U.S.C.§271（e）（1）纳入此项规定，形成美国的“Bolar例外”条款：“仅仅为满足联邦法律中对生产、使用或销售药品或兽用生物制品的规定，研究和向（监管机构）提交信息合理相关的应用（例如在美国境内生产、使用、许诺销售或销售专利药品，或将专利药品进口到美国，不构成侵权）。相应地，35U.S.C.§271（e）（2）还规定，申请人根据FD&CA第505（j）条（仿制药申请）或第505（b）（2）条（改良型新药申请）、351（I）（3）（生物类似药申请）提交含有专利或用途专利的药品申请时，构成侵权。

 

　　所以，仿制药或者生物类似药企业在原研药专利到期前进行研究和收集申请所需信息不构成侵权，一旦提交上市申请则视为侵权，这种侵权通常被称为拟制侵权。虽然在仿制药申请人提出上市申请时并未实质性侵权，但视同侵权。

 

　　建立药品专利链接制度，应该从法律制度上明确，仿制药和生物类似药申请人以商业化生产、销售、许诺销售、进口药品为目的提交含有药品专利和用途专利的药品上市申请，即构成侵权。在仿制药申请人提交仿制药申请后，需要通过专利链接程序在批准药品上市前确认仿制药是否侵犯原研药专利权。确认是否侵权的路径有两条：第一，等原研药专利到期后仿制药才能上市，此种情况药品审评部门可以暂时性批准仿制药上市，待专利到期后经审核转为正式上市许可。第二，仿制药申请人通过专利挑战途径，提起诉讼，法院判决确认是否侵权，审批机关根据法院判决结果做出审评审批决定。

 

　　从这个意义上看，我国建立药品专利链接制度需要对《专利法》进行相应的、必要的修改，增加提交上市申请即视为侵权的法律条款，或颁布相关的司法解释明确提交上市申请即视为侵权。

 

 

　　实际上，专利链接制度可以使原研药在仿制药上市前给予充分的预警，防范仿制药侵权。鼓励仿制药申请人挑战专利，有利于仿制药申请人在模仿中找到突破专利桎梏的钥匙，通过授予挑战专利成功的首家仿制药申请持有人一定时间的市场独占期，激励仿制药企业不断挑战原研药专利，促进竞争，降低药品价格，提高药品可及性。

 

　　专利链接制度使可能在仿制药上市后绵延不绝的专利争议在药品审评阶段予以解决。此时，由于药品尚未生产、销售和上市，仿制药申请人损失尚小，一旦上市后出现争议，诉讼成本更加高昂。

 

 

　　在专利链接制度最早实施的美国，2016年原研药的处方药市场份额占比仅为11%，89%均为仿制药的市场份额。专利链接制度提供了仿制药在专利期到期前通过专利挑战途径上市的可能，并因此获得相应的市场独占激励。

 

　　Hatch-Waxman法案建立的创仿平衡机制下，原研药企业积极寻求应对措施，在仿制药开发、提交仿制药申请、审评及获批上市的各个阶段建立相应阻止仿制药上市的行动，美国的专利链接制度在不断调整和改进当中。正如FDA前官员Daniel E. Troy所说，“FDA试图在保护新药研发创新和促进低成本仿制药审评方面建立一种平衡，但通过政策和制定避免所有的利益博弈机会是不可能实现的，新情况和不可预见的结果会不断出现。”这种利益博弈表现为各种各样的行动。

 

　　例如，原研企业授权品牌仿制药。原研药企业虽然无法阻止某些仿制药企业进行专利挑战并获得市场独占期，但可通过授权仿制药在首仿药市场独占期内与其竞争，阻止仿制药上市后抢占市场，这种授权属于合同生产的范畴。又如，原研药企业在仿制药申请审评期间通过多次提出侵权诉讼，或者依法提交无价值、篇幅长的请愿书延长仿制药审批时间，拖延仿制药上市。还有就是，原研药企业也经常通过产品改良和“专利常青”策略延长专利期和市场独占期，此种策略只要不属于恶意阻止仿制药上市应予以保护。

 

　　2002年和2003年，美国通过了《Medicare处方药促进和现代化法案》（MMA法案）和《更容易获得可支付药品法案》（GAAP法案），对Hatch-Waxman法案的漏洞进行了改进和修补，限制《橙皮书》登记专利范围，明确制造方法、外包装专利、代谢物和中间体等专利不予登记。允许仿制药申请人在专利侵权诉讼中反诉该专利不应列入《橙皮书》。仿制药企业提出专利挑战时，只需对申请日之前列在《橙皮书》中的专利提出挑战即可。限制遏制期适用次数，每个仿制药的遏制期仅一次。增加仿制药申请人主动提出“确认专利不侵权之诉”的权利，若创新药申请人未在45日内提起诉讼，仿制药申请人可以向法院提起确认不侵权诉讼，及早解决专利侵权纠纷。新法案要求双方在专利诉讼和解协议签署后10日内向联邦贸易委员会及司法部报告，如违反，将面临每日最高11000美金的罚款。同时，新法案规定符合以下条件之一的，仿制药将丧失180天市场独占期：批准上市许可后75日内没有上市的；经联邦贸易委员会或法院判决和解协议内容违反反垄断法；在审评过程中相关专利保护期已经届满等等。

 

　　从美国的经验和后续法律完善和调整看，原研药和仿制药的利益博弈不是单纯由于专利链接制度引起，而是Hatch-Waxman法案多项制度共同作用的结果（包括简化仿制药申请、，首仿激励、专利期延长、强制许可等），这与美国的医保支付政策鼓励仿制药替代有直接关系。专利链接制度建立的创新药、改良型新药、首仿药和仿制药清晰的审评序列，为药品使用阶段的替代提供了基础，其鼓励和加快仿制药上市，促进仿制药使用的作用不可低估。

 

 

　　有人认为专利权属于私权，由权利人主张权利，药品审评审批属于公权利，由监管部门行使。建立专利链接制度，是利用公权利确认私权。这种认识是错误的。

 

　　专利链接制度本身并未涉及使用行政权力确认私权，只是在行政许可与专利司法保护之间建立了有益的衔接，因为药品审评机构和审批机关并未对专利是否侵权进行审核和确认，其只是建立了仿制药申请人与原研药申请人就专利权属关系进行确认沟通渠道，让双方通过司法裁判确认专利权属状态，在确认专利权属状态的过程中，审评工作并未停止，待确认不侵权后可批准仿制药上市，或在仿制药申请人承诺专利到期后上市，暂时批准仿制药上市。

 

 

　　国际经验看，药品专利链接制度也有被滥用的可能。因此，我国建立药品专利链接制度需注重制度设计的科学性和系统性，因势利导、趋利避害。

 

 

　　专利登记的范围和时间设定非常关键，必须予以明确的界定。从国外经验看，活性成分、制剂和新用途专利应该纳入登记范围，同时也应当细化登记的专利类别，避免原研药专利登记的滥用。专利登记的时间可以在提交原研药提交上市申请时，或者在获得上市许可后专利获得授权的，应当在规定时间范围内申请登记，如规定30天内进行登记。

 

 

　　首仿药独占期太短更容易使原研药与首仿企业达成授权协议，延迟仿制药的上市。美国设置180天首仿独占期，韩国设置9个月首仿独占期，我国的情况更为复杂。由于仿制药批准上市与实际上市时间并不一致，独占期设置应当适当，以有效激励仿制药挑战专利。同时，应当建立同一天申报首仿药的申请人独占期共享机制。

 

　　考虑到原研药申请人与仿制药申请人之间可能签署有偿协议延迟仿制药上市，应当规定仿制药获得上市许可后必须上市的最低时限，否则允许通过反垄断诉讼方式对有偿协议予以限制。

 

 

　　一般说来，遏制期应当以被侵权的原研药申请人提出遏制期申请作为启动点，而不是采取从诉讼开始自动获得遏制期的方式，且仅限于针对在仿制药申请前原研药已经登记的专利提出诉讼，遏制期仅允许提出一次。审批机关依据法院对专利诉讼争议的一审判决结果作出审批决定。

 

　　同时，应当充分做好药品审批机关与司法部门之间的工作衔接，提高专利诉讼的审判效率。对于法院一审裁决不侵权的专利诉讼案件，允许药品审批机关批准仿制药上市申请，若法院二审裁决侵权，则采取禁令救济，即已批准上市申请的药品在药品专利期到期前停止生产、销售和进口、使用。

 

　　此外，允许仿制药申请人在作出不侵权声明和告知后，在原研药申请人未提起诉讼的情况下，仿制药申请人主动提起不侵权之诉，尽早解决专利纠纷。

 

　　任何制度设计都不是万能的。药品专利链接制度引发的利益博弈也是永恒的，但制度变革的步伐从未停止。全球实践证明：今天的药品专利链接制度已经找到了充满智慧的“滑轮”——哪里的药品创新度高、价值量大，“滑轮”就会跑向哪里。

 

　　创新不止，变革不息，这就是专利链接制度的魅力所在。