淘汰强度多大？注射剂再评价四大猜想

　　医药网1月30日讯　药品注射剂再评价启动在即！2017年12月22日仿制药质量与疗效一致性评价办公室发布的关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知，意味着落实“两办36条”中相于“开展药品注射剂再评价”所启动的第一步。

 

 

　　预计具临床多中心数据的原研进口药工作量较少，证明其临床价值只需要综合目前已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后监测情况等文案资料即可。大多数原研进口药在国外就是按CTD格式申报的，申报注册基本可以套用相关资料。

 

　　已地产化产品可能需要面临技术转移后发生的工艺变更问题；还有个别需要应付CFDA注册新趋势的问题，如工艺中使用活性炭的必要性证明、地产化生产后原研产地过量灌装是否和原产地一致等问题。

 

　　近期不少原研进口药已开始进口原料药，这意味着“两票制”等政策下原研药利润减弱，推动原研地产化应对竞争。国内产品未来选择参比制剂将越来越多会是原研地产化产品。

 

 

　　对于国产创新药、中药注射剂、生化药而言，安全性和有效性数据需要重新梳理，上市后不良反应监测情况需要从官方获取数据并做统计分析，还要评估目前质量研究与控制技术相关要求是否符合QbD（质量源于设计）理念，以及相关试验研究是否以ICH的标准为基调开展。

 

　　如果不具有完整和充分的安全性和有效性数据，就要在注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析的基础上，尽快开展Ⅳ期临床评价。

 

　　工艺控制方面，需要完善当年注册要求和现在注册法规要求之间的差距内容。例如无菌工艺控制，如灭菌参数（温度、时间、装载方式）/除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等），生产关键步骤的时间限度/保持时间限度等。

 

　　国产创新药、中药注射剂、生化药对应的原料/中药有效成分控制，需参考现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料/中药有效成分的质量标准进行充分研究与评估，必要时需要修订原料/中药有效成分有关的物质检查方法，特别是溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求。此外，还要对元素杂质和遗传毒性杂质进行研究和评估。

 

　　传闻中药注射剂和生化药注射剂未完成再评价前不予再进行技术转移。这意味着中药注射剂和生化药在未完成有效性、安全性、工艺研究控制等研究前，只能被并购而不能发生生产场地转移。引申而言，国家1类新药若相关研究内容完整性较差的，在未完成有效性、安全性、工艺研究控制等研究前，国内其它企业新申请仿制获批的可能性较低。

 

 

　　特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等）一般都是改良型高端制剂，除了审视以往申报的注册批和现时商业批的生产工艺和批量原则是否保持一致，还需重新评估目前产品的生产工艺对药物体内行为的影响，必须要证明其临床获益。对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，还需注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

 

　　此类产品必须参照FDA、EMA发布的特殊制剂相关技术要求，对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，若无开展与参比制剂的对比研究的，预计需要补相关研究。

 

　　改良药还涉及“三改产品”中的改剂型注射剂和改盐基注射剂。

 

　　改剂型产品特别是大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有明显的临床优势证据。

 

　　改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂，包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，以及对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性，改盐基注射剂同样需要具明显的临床优势证据。其中，药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。

 

　　由于以往我国对改良型的制剂研究比较薄弱，这意味着国内目前已上市的改良型剂型产品大多数都需要重新启动制剂工艺研究、临床优效研究，个别产品未达到优效的有可能面临淘汰。

 

 

　　仿制药最大的问题是能否找到参比制剂。对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。

 

　　对于原研企业停止生产，且目前被美国橙皮书标识为“参考标准制剂RS”也买不到的产品，预计将会因为参比制剂退市而可能面临在我国退市的风险。但由于此类产品有5～10年的缓冲期，其它生产厂家也仿制不了，政策所导致的短期门槛让此类产品的竞争格局短期内不会改变，利好生产厂家数少于3家的企业。

 

　　具备参考制剂的仿制药，最难的是按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。依据参比制剂说明书进行临床配伍稳定性研究时，至少包括两批样品（建议其中一批为近效期样品），需要近效期样品将拖长试验时间。

 

 

　　注射剂产品实际上一直都在升级标准。从《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》（征求意见稿）所提到的要求来看，更多是在原有的国家标准上，往国际化的标准挂钩与提升，通过标准的要求提高来优胜劣汰现有产品。特别是我国进入ICH后，若对整个药品生产管理和临床研究管理都要求向ICH看齐的话，鉴于国内大多数药企目前的管理水平仍未能达到ICH的标准，因此仅生产线通过欧美验证、具备欧美制剂申报经验的大企业才更有可能获得通过再评价。

 

　　鉴于“两办36条”所期望的对已上市注射剂进行再评价力争用5～10年左右时间基本完成，目前的法规将会政策给予已上市的国产创新药、中药注射剂、生化药、找不到参比制剂的仿制药5～10年竞争压力相对较少的生存期。

 

　　由于注射剂基本都是医疗机构与使用，因而注射剂再评价对生产的影响，远高于口服固体制剂。

 

　　2017年起，门诊限用注射剂，不少中药注射剂和生化药注射剂已进入辅助用药或重点监控药品名单，导致中药注射剂和生化药注射剂的销量大幅度下滑，大部分产品已经承担不起再评价的研发费用。此外，鉴于不少产品的药学研究基础较差，启动再评价拿不到有效性或优效证据，需要从最基础的部分做起，而这与重新做一个新药研究相差无异，预计10年也完成不了研究。